2025年益生菌十二大研究盘点

　　食品伙伴网讯 随着微生物学的飞速发展，2025年益生菌研究呈现出机制深化、工程化改造、个性化应用与跨学科融合四大核心趋势。当前，研究范式正从传统的单一菌种补充，迈向以机制为基础的系统性干预策略。益生菌在增强肿瘤免疫治疗、精准调控代谢综合征以及管理慢性炎症性疾病等领域展现出令人瞩目的临床应用前景。本期盘点的12项突破性研究系统揭示了益生菌通过菌群—宿主相互作用在免疫调节、代谢干预及肠脑轴通讯中的核心功能，为开发靶向性强、机制明确的下一代益生菌产品奠定了科学基础。

 

 

　　发表年月：2025.03

 

　　期刊：Nature Reviews Microbiology

 

　　IF:103.3

 

　　DOI:10.1038/s41579-024-01106-1

 

　　研究对象：嗜粘蛋白阿克曼氏菌

 

　　摘要：嗜粘蛋白阿克曼氏菌是一种肠道细菌，定植在肠道粘膜上，具有维持肠道健康的作用，并显示出潜在的治疗应用前景。嗜粘蛋白曲霉作为本文肠道微生物组的重要成员的发现，在人类肠道中占据着非凡的生态位，引发了关于肠道健康、有益微生物和宿主-微生物群相互作用的新假设。这种微生物在人类微生物组研究中建立了独特的地位，类似于其在肠道生态系统中的作用。其使用粘蛋白糖的独特特性和可以改变宿主健康的作用机制使嗜粘蛋白曲霉成为多个研究领域广泛关注的主题。嗜粘蛋白曲霉正在成为一种模式生物，因其调节人类健康和肠道微生物组结构的能力而受到研究，从而产生了商业产品、遗传模型和可能的益生菌配方。本文综述了嗜粘曲霉和阿克曼西亚属的系统发育、生态生理学和多样性。此外，该综述还讨论了生态学观点、利用嗜粘性曲霉对人类粘膜代谢和肠道健康的有益作用的策略，以及其作为诊断和预后生物标志物的潜力。

 

　　入选理由：本文发表于顶级综述期刊Nature Reviews Microbiology，是研究明星菌株嗜粘蛋白阿克曼氏菌的基石性论文。本文系统性地整合了嗜粘蛋白阿克曼氏菌的生物学特性、与宿主的互作机制及治疗潜力，为后续所有的相关应用研究提供了理论框架和方向指引，具有极高的权威性和参考价值。

 

 

　　发表年月：2025.07

 

　　期刊：Nature Reviews Clinical Oncology

 

　　IF:82.2

 

　　DOI:10.1038/s41571-025-01026-w

 

　　研究对象：益生菌

 

　　摘要：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）构成了癌症治疗领域的重大突破；它们的使用改善了各种肿瘤类型的预后。然而，ICI可引起多种免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE），这对这些治疗的有效性和安全性提出了相当大的挑战。肠道微生物群已被证明在调节肿瘤免疫微环境方面具有至关重要的作用，从而影响ICI的有效性。越来越多的证据表明，肠道微生物群的组成和功能的改变也与irAE的风险增加有关，尤其是ICI诱发的结肠炎。事实上，肠道微生物群的这些变化可以促进irAE的发病机制。在本综述中，首先总结了当前irAEs带来的临床挑战。然后，本文重点关注肠道微生物群改变与irAE（尤其是ICI诱发的结肠炎）之间的相关性，并假设这些微生物变化影响irAE发生的机制。最后，强调了肠道微生物变化作为预测irAE的生物标志物的潜在价值，并讨论了可能作为管理irAE新策略的肠道微生物干预措施，包括粪便微生物群移植、益生菌、益生元和/或后生元补充剂，以及饮食调节。

 

　　入选理由：本文发表于肿瘤学顶级综述Nature Reviews Clinical Oncolog，精准切入了癌症免疫治疗中最棘手的免疫相关不良事件问题。它将肠道菌群与irAE的风险和管理联系起来，为肿瘤学家提供了一个全新的、通过粪便微生物群移植、益生菌、益生元和/或后生元补充剂来改善治疗安全性的视角和策略。

 

 

　　期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

 

　　发表年月：2025.03

 

　　IF:51.0

 

　　DOI:10.1038/s41575-024-01023-x

 

　　研究对象：益生菌

 

　　摘要：抗生素对人类微生物群的组成和功能的破坏性作用是众所周知的。然而，益生菌可以帮助恢复抗生素破坏的微生物群的假设已经被提出，很少考虑支持它的证据强度。一些临床数据表明，益生菌可以减少抗生素相关的副作用，包括艰难梭菌相关性腹泻，但没有数据表明这些临床效果与微生物群保护或恢复有因果关系。重大挑战阻碍了解决这一假设的尝试，包括对“正常”微生物群的组成缺乏共识、非标准化和不断发展的微生物组测量方法以及个体间微生物群的大量变异。在这篇综述中探讨了这些复杂性。首先，回顾了抗生素的已知益处和风险、抗生素对人类微生物群的影响、微生物群的恢复力和适应性，以及如何定义和测量微生物群恢复。随后，探索了益生菌在预防抗生素治疗后破坏或帮助微生物群恢复方面的功效的证据。最后，提供了对研究现状的见解，并提出了未来研究的方向。

 

　　入选理由：本篇综述直面一个关键的临床问题——抗生素引起的菌群失调。审视了益生菌在抗生素引起的菌群失调恢复中的作用，指出临床效果与菌群恢复间因果证据不足。

 

 

　　发表年月：2025.03

 

　　期刊：Nature

 

　　IF:48.5

 

　　DOI:10.1038/s41586-025-08796-4

 

　　研究对象：双歧杆菌

 

　　摘要：越来越多的证据表明，抗生素暴露可能导致疫苗反应受损；然而，这种关联的潜在机制仍然知之甚少。在这里本文前瞻性地跟踪了191名健康的阴道分娩足月儿，从出生到15个月，使用系统疫苗学方法评估抗生素暴露对疫苗接种免疫反应的影响。直接接触新生儿抗生素而不是产时抗生素与13价肺炎球菌结合疫苗中针对各种多糖的抗体滴度显着降低有关，在7个月大时，6合1InfanrixHexa联合疫苗中针对b型流感嗜血杆菌、磷酸聚核糖基糖醇和白喉类毒素抗原的抗体滴度显着降低。接种疫苗前，接触新生儿抗生素的婴儿血液具有炎症转录特征；此外，粪便宏基因组学显示，这些婴儿在接种疫苗时双歧杆菌的丰度降低，这与6个月后疫苗抗体滴度降低相关。在临床前模型中，对13价肺炎球菌结合疫苗的反应强烈依赖于完整的微生物群，但可以通过施用双歧杆菌物种联盟或已经在新生儿病房广泛使用的益生菌来恢复无菌小鼠。本文的数据表明，微生物群靶向干预措施可以减轻生命早期抗生素对疫苗免疫原性的不利影响。

 

　　入选理由：本研究结合队列研究与基础实验，首次清晰地揭示了“早期抗生素暴露-双歧杆菌减少-疫苗反应受损”的因果链，并证明补充双歧杆菌可逆转此损害。此研究不仅阐明了益生菌对婴幼儿免疫发育的关键作用，更对公共健康政策具有深远影响。

 

　　发表年月：2025.10

 

　　期刊：Cancer Cell

 

　　IF:44.5

 

　　DOI:10.1016/j.ccell.2025.07.012

 

　　研究对象：丁酸梭菌

 

　　摘要：大多数结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者对免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）治疗没有反应。在这里，本文将丁酸梭菌确定为一种益生菌，可增强CRC中的抗PD-1功效。在微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）和微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）CRC的原位同种异体移植物中，丁酸梭菌增强了抗PD-1的肿瘤抑制作用，这在AOM/DSS诱导的CRC和无菌小鼠中得到了证实。单细胞RNA-seq显示，丁酸梭菌可激活细胞毒性CD8+T淋巴细胞（cytotoxic CD8+ T lymphocytes，CTL）并损害肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM），特别是与抗PD-1联合使用。在机制上，丁酸梭菌表面蛋白secD与CRC细胞受体葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）结合，后者使GRP78和PI3K-AKT-NF-κB通路失活，导致白细胞介素-6的分泌减少，白细胞介素-6是一种免疫抑制细胞因子，可减弱CTL并诱导TAM。丁酸梭菌在增强抗PD-1疗效方面的转化影响已在huCD34+人源化小鼠和自体患者来源的CRC类器官-CTLs共培养系统中得到验证。总而言之，丁酸梭菌是一种有前途的增强ICB治疗的佐剂。

 

　　入选理由：这项研究是“工程化益生菌”在肿瘤治疗中的典范。它不仅发现丁酸梭菌能增强PD-1疗效，更深入地揭示了其通过“SecD-GRP78”相互作用抑制IL-6的精确分子机制，为开发下一代“智能化”的肿瘤靶向益生菌奠定了基础。

 

 

　　发表年月：2025.08

 

　　期刊：Journal of Clinical Oncology

 

　　IF:41.9

 

　　DOI:10.1200/JCO-25-00374

 

　　研究对象：益生菌

 

　　摘要：人类肠道微生物组和免疫系统之间的相互作用引发了人们对微生物组调节作为肿瘤学治疗策略的日益浓厚的兴趣。临床前研究已经确定了与改善对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）反应相关的特定细菌种类，从而对黑色素瘤、肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）进行了临床研究。瘤胃球菌科、阿克曼氏菌和双歧杆菌的粪便细菌丰度与良好的临床结果相关，而在ICI开始之前或期间通过抗生素破坏肠道微生物组与较高的原发性耐药率和较短的生存期相关。已经开发了TOPOSCORE等生物标志物，以更好地预测ICI的益处并估计生态失调和治疗反应。几种微生物组调节策略已显示出在接受ICI治疗的患者中具有潜力——例如，高膳食纤维摄入量可能与改善结果有关。作为一种单独的策略，某些益生菌在纳入基于ICI的方案时似乎可以增强早期试验中的临床活性。最后，粪便微生物群移植在ICI难治性黑色素瘤中显示出安全性和有效性，并在初治黑色素瘤、NSCLC和RCC患者中产生了令人鼓舞的结果。尽管迄今为止已经观察到一些令人信服的微生物组作信号，但该领域缺乏大型、明确的随机试验——这些确实是任何突出策略成为护理标准的先决条件。

 

　　入选理由：本文将微生物组研究深度整合进临床肿瘤学的主流讨论。它全面评估了粪便微生物群移植、益生菌、膳食纤维等多种调节策略的潜力和障碍，为临床医生提供了切实可行的未来干预路线图。

 

　　发表年月：2025.03

 

　　期刊：Cell metabolism

 

　　IF:30.9

 

　　DOI:10.1016/j.cmet.2024.12.010

 

　　研究对象：嗜粘蛋白阿克曼氏菌

 

　　摘要：嗜粘性阿克曼氏菌是治疗肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的一个有前途的靶点，但人体研究有限。本文进行了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及58名患有超重或肥胖的T2D受试者，他们接受了嗜粘蛋白杆菌（A. muciniphila，AKK-WST01）或安慰剂，以及常规生活方式指导。两组体重和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）均有所下降，组间差异无显着。在基线低嗜粘性曲霉的参与者中，补充AKK-WST01显示出高定植效率，体重、脂肪量和HbA1c显着降低，这在安慰剂组中是没有发现的。然而，AKK-WST01补充剂在高基线嗜粘蛋白曲霉的参与者中显示出定植不良且没有显着的临床改善。这些发现在接受低或高嗜粘蛋白曲霉粪便的无菌小鼠中得到了验证。本文的研究表明，补充粘蛋白曲霉的代谢益处可能取决于其基线肠道水平，支持肠道微生物群引导的益生菌补充剂的潜力。

 

　　入选理由：是一项发表于Cell metabolism的随机对照试验，它将基础研究推向临床转化。其核心价值在于提出了“疗效取决于基线水平”的革命性概念，为个性化益生菌疗法提供了首个高级别的临床证据。

 

 

　　菌群调节和治疗溃疡性结肠炎

 

　　发表年月：2025.07

 

　　期刊：Advanced Materials

 

　　IF:26.8

 

　　DOI:10.1002/adma.202417050

 

　　研究对象：益生菌

 

　　摘要：活细菌疗法（live bacterial therapeutics，LBT）通过利用工程微生物恢复粘膜屏障功能、调节微生物群失衡和增强免疫力，在治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）方面具有巨大的前景。然而，恶劣胃肠道条件下细菌存活率低、难以实现长期定植以及治疗靶点不明确等挑战限制了其有效性。为了解决这些问题，提出了一种将基因工程和化学工程相结合的新方法，用于UC治疗中的肠道菌群调节。该策略利用细菌可编程性和基因编辑来生产动态调节肠道微生态的杀菌剂，并利用受控的化学修饰来增强细菌耐药性。以大肠杆菌Nissle1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN）为模型，开发了一种聚电解质复合涂层，可显着将胃肠道中的细菌存活率提高40倍，在小肠中提高74倍。此外，EcN：：mcmA被设计为过量产生铁载体微粒素（MccM），具有“特洛伊木马”机制来靶向和破坏病原菌。在葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的小鼠UC模型中，EcN：：mcmA@P/O治疗有效减少炎症并改善肠道菌群调节，为UC提供了一种有前途且可能更安全的长期解决方案。

 

　　入选理由：本文是“合成生物学”与“材料学”交叉融合的杰出代表。它通过协同工程化策略，显著提升了益生菌在复杂体内环境中的存活与定植，并成功应用于溃疡性结肠炎的治疗，展示了工程化改造对突破益生菌应用瓶颈的巨大潜力。

 

　　09  可自我补充代谢增强的合生元微球重塑肠骨稳态

 

　　发表年月：2025.08

 

　　期刊：Advanced Materials

 

　　IF:26.8

 

　　DOI:10.1002/adma.202500746

 

　　研究对象：合生元

 

　　摘要：绝经后骨质疏松症（post menopausal osteoporosis，PMO）中的肠道微生物群失调常伴有异常代谢和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）的吸收。然而，目前的口服益生菌疗法忽视了益生菌驱动的短链脂肪酸代谢在恢复肠骨稳态中的关键作用。在这项研究中，从对临床PMO患者的粪便样本进行测序开始，使用鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillusrhamnosus GG，LGG）作为可行的代谢生态位和透明质酸（hyaluronic acid，HA）作为可自我补充的益生元底物，通过硫醇-烯点击反应制备了一种可自我补充的代谢增强合生元微球（self-replenishable metabolically augmented synbiotic microsphere，SMASM），以恢复肠骨稳态。在体外，SMASM表现出良好的生物相容性，增强了对胃酸的抵抗力，并改善了粘膜粘附以进行定植。在体内，在卵巢切除小鼠中口服SMASM可改善肠道屏障完整性、减轻炎症并抑制骨质流失，同时伴随着微生物生物标志物和预测代谢功能的改变。值得注意的是，HA作为一种可持续的益生元底物，支持LGG代谢生态位和微生物稳态，增强SCFA（包括丁酸、异丁酸和戊酸）的产生，并有助于下调关键破骨细胞信号因子。重要的是，这种通过原位发酵口服SMASM的策略为通过肠道X轴解决与肠道微生物群相关的代谢紊乱提供了新的见解。

 

　　入选理由：本文创新性地设计了“可自我补充的合生元微球”。该研究超越了肠道本身，精准调控了“肠-骨轴”，通过改善屏障功能、增加SCFA等机制改善骨质流失，为治疗系统性代谢疾病提供了全新的治疗思路。

 

 

　　发表年月：2025.01

 

　　期刊：Advanced Materials

 

　　IF:26.8

 

　　DOI:10.1002/adma.202412429

 

　　研究对象：益生菌

 

　　摘要：炎症性肠病由于其复杂的病理而面临重大的治疗挑战。尽管益生菌作为一种治疗选择已显示出前景，但其有效性通常受到炎症部位浓度低的限制，而活性氧过多和炎症触发因素会加剧这种情况。为了解决这个问题，开发了一种创新的级联修复系统，通过调节肠道微环境来增强益生菌的治疗效果。该系统利用iMXene的催化特性来中和肠道中的活性氧，并利用其传递CRISPR/dCas9基因编辑系统的能力来激活含有12个基因的NLR家族吡林结构域，帮助抑制炎症。通过促进鼠李糖乳杆菌的定植，该系统抑制炎症途径，并通过级联修复机制支持平衡肠道菌群的恢复。这些发现在实验模型中显示出显着的治疗益处，改善了接受治疗的小鼠的整体健康状况并有效修复了肠道炎症损伤。这种开创性的方法为炎症性肠病治疗带来了希望，并为管理其他炎症性疾病开辟了新途径，为未来的炎症性疾病研究提供了宝贵的见解和指导。

 

　　入选理由：本研究是“CRISPR基因编辑技术”与益生菌疗法结合的尖端范例。它开发了一个级联修复系统，不仅能抑制炎症，还能主动重塑微环境以促进益生菌定植，技术前瞻性极强。

 

　　发表年月：2025.04

 

　　期刊：Gut

 

　　IF:25.8

 

　　DOI:10.1136/gutjnl-2024-333020

 

　　研究对象：假长双歧杆菌

 

　　摘要：背景：模拟禁食饮食（fasting-mimicking diet，FMD）可增强结直肠癌（colo rectal cancer，CRC）患者的抗肿瘤免疫反应。肠道菌群是关键的宿主免疫调节剂，影响生理稳态和疾病发病机制。目的：本文旨在研究口蹄疫如何通过肠道微生物群调节来预防CRC。方法：使用粪便宏基因组测序评估了口蹄疫治疗的CRC小鼠的益生菌物种富集。在抗生素处理的常规和无菌小鼠模型中验证了候选物种。使用单细胞RNA测序和多色流式细胞术评估免疫景观改变。使用代谢组学分析鉴定微生物群衍生的抗肿瘤代谢物。结果：粪便宏基因组分析显示假长双歧杆菌在FMD处理的CRC小鼠中富集。假长双歧杆菌通过增加CRC小鼠的组织驻留记忆CD8+T细胞（tissue-resident memory CD8+ T-cell，TRM）群来介导FMD抗肿瘤作用。L-精氨酸（一种假长双歧杆菌功能代谢物）在FMD治疗的CRC小鼠中增加；此外，L-精氨酸在体内和体外诱导TRM表型。在机制上，L-精氨酸由CD8+T细胞中的溶质载体家族7成员1（solute carrier family 7-member 1，SLC7A1）受体转运。FMD和假长双歧杆菌均提高了原位小鼠CRC模型中的抗CTLA-4疗效。在接受FMD治疗的CRC患者中，CD8+TRM细胞数量随着假长双歧杆菌和L-精氨酸的积累而增加。CD8+TRM细胞和假长双歧杆菌的丰度与CRC患者更好的预后相关。结论：假长双歧杆菌通过产生L-精氨酸来促进CRC的FMD抗肿瘤作用。这促进CD8+T细胞分化为记忆细胞。假长双歧杆菌给药是一种潜在的CRC治疗策略。

 

　　入选理由：本研究阐释了“饮食-菌群-免疫”三者协同抗肿瘤的机制。发现假长双歧杆菌通过代谢物L-精氨酸诱导记忆性CD8+T细胞，不仅揭示了模拟禁食饮食的作用机制，更提出了一个独立的菌株级抗癌策略。

 

　　发表年月：2025.04

 

　　期刊：Gut

 

　　IF:25.8

 

　　DOI:10.1136/gutjnl-2024-334501

 

　　研究对象：活生物治疗产品

 

　　摘要：目的：活生物治疗产品（live biotherapeutic products，LBP）是由活微生物组成的生物制品，用于预防、治疗或治愈疾病。例子包括嗜粘性阿克曼氏菌和Christensenella minuta的培养菌株，以及使用纯化的厚壁菌门孢子治疗复发性艰难梭菌感染。需要制定指导方针，以应对开发LBP的兴趣日益浓厚。来自亚太国家的微生物组专家小组阐明了他们对腰痛发展的关键考虑因素的看法。方法：微生物组研究、微生物学、胃肠病学、内科和生物治疗行业的专家被邀请组成小组。在2023年亚太微生物群联盟成立大会期间，进行了有组织的迭代圆桌讨论，以就围绕LBP发展的关键问题建立专家共识。结果：共识声明分为三个主要方面：（a）腰痛发展的基本原理，（b）临床前研究和（c）临床研究的准备。该小组强烈建议优先开发人源性和食品来源的菌株，适应症基于临床需求和研究显示的疗效。临床前评估应包括彻底的筛选、基因分型和表型分析，以及全面的体外和动物研究，以评估功能机制和微生物学安全性。严格的细胞库实践和遗传监测对于确保整个制造过程中的产品一致性和安全性至关重要。临床试验，包括上市后监测，必须经过精心设计和密切监控，并制定健全的安全和风险管理协议。结论：腰痛的开发应高度重视微生物学评估、临床相关性、科学机制和每个阶段的安全性。这些措施对于确保产品的安全性、有效性和长期成功至关重要。

 

　　入选理由：本研究虽非原始研究，但其重要性毋庸置疑。它代表了领域内专家对活生物治疗产品监管标准化的首次权威倡议，从菌株选择、临床前/临床研究到安全性监管提出了系统框架，为整个行业的规范化和健康发展奠定了基石，具有宏观的指导意义。